点击图片查看原图绿谷阿尔茨海默病药物获批上市的消息，让这一领域药物的研发受到业界关注。其实，阿尔茨海默病药物研发的失败率颇高，数据显示，在过去的20多年中，全球各大制药公司相继投入数千亿美元研发，已有320余个进入临床研究的药物宣告失败。
在绿谷药物获批之前，国外也有关于阿尔茨海默病药物的好消息，10月22日，制药巨头Biogen与其日本合作伙伴卫材宣布，在与美国食药监局（FDA）协商后，计划于2020年初提交阿尔茨海默病治疗药物Aducanumab的生物制品许可上市申请，并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。彼时，研发企业表示，如果获得批准，Aducanumab将成为首个能改善阿尔茨海默病临床症状的药物，同时也将证明减少脑内β淀粉样蛋白的积累将有利于老年痴呆症状的改善。根据医药魔方资料，Aducanumab（BIIB037）是一种研究性单克隆抗体，已被研究用于治疗早老性阿尔茨海默病。根据合作开发和许可协议，Biogen从Neurimmune引进Aducanumab，2017年10月以来，与卫材在全球范围内合作开展Aducanumab的开发和商业化。
在阿尔茨海默病研发方面，国外和国内相继有重磅利好消息传出，但这并不意味着在该领域取得药物研发进展相对容易，事实正好相反，阿尔茨海默病药物临床研发失败率较高，这一点从多个数据中均可见一斑。
美国药品研究与制造商协会（PhRMA）2018年发布的报告指出，尽管已付出巨大的努力，但截至目前仅有6种阿尔茨海默病药物获FDA批准上市，分别为1993年批准的他克林、1996年批准的多奈哌齐、2000年批准的卡巴拉汀、2001年批准的加兰他敏、2003年批准的盐酸美金刚、2014年批准的美金刚/多奈哌齐复方制剂。另有9款药物在美国之外的其他国家获批上市。所有这些药物都只是对症治疗，主要是改善认知和记忆障碍，但没有一种能够阻止或者延缓阿尔茨海默病病情的进展。从1998年-2017年，全球有146个阿尔茨海默症药物在临床研发中心遭遇失败， 40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
新京报记者根据药渡网及公开信息，整理了数个在三期临床宣告失败的阿尔茨海默病在研药物情况。
1 Suritozole
公司：赛诺菲
作用机制：GABAA受体反向激动剂
具体情况：曾处于临床三期，用于治疗阿尔茨海默病，但该研究最终被终止。
2 Phenserinetartrate
公司：2008年，QR Pharma 获得全球独家开发权
作用机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂
具体情况：曾处于临床三期，2007年有报道称，在欧洲的3期试验表明，本品的任何临床相关活性可能受其作用持续时间的限制。该研究也被终止。
3 Zanapezil Fumarate
公司：武田
作用机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂
具体情况：曾经处于临床三期，2003年5月，由于在试验中缺乏剂量依赖效应，武田停止了该化合物的开发，该研究也于2003年终止。
4 Xanomeline
公司：最初由诺和诺德研发，后授权于礼来
作用机制：M1和M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂
具体情况：曾处于临床三期，用于治疗阿尔茨海默病，但该研究后来因多种原因被终止。
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阿尔茨海默病药物的前世今生
阿尔茨海默病也叫做老年痴呆，名称带来的病耻感也让不少患者和家属排斥就医、不愿谈起，耽误了早诊早治的时机。中国目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年将超过4000万人。患病人群逐年增加，阿尔茨海默病的治疗药物也成为了人们关注的焦点。
上世纪初至上世纪60年代，东莨菪碱一直被用作产妇分娩的镇痛剂，东莨菪碱能够使人陷入一种半麻醉状态，在保持清醒的同时却无法感知疼痛。在用药过程中医生们发现了一个有趣的现象：用药后产妇会完全忘记自己的分娩过程。没有人知道这一现象的原因是什么，但科学家却很清楚东莨菪碱能够干扰神经系统中乙酰胆碱信号通路。
美国的神经科学家William Summers在1981年提议使用药物抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而维持乙酰胆碱的水平。1986年，William Summers在新英格兰医学杂志发表了初步的临床试验数据，该文章显示，tacrine确实能够提高患者的记忆力和认知功能，虽然不能治愈，但对于数百万的病人和绝望的家属，这无疑是胜利的曙光。FDA于1993年9月10日批准tacrine上市成为治疗阿尔茨海默病的第一个药物。但该药物由于副作用过大已于2012年5月撤出美国市场。
2019年11月2日，国家药品监督管理局正式批准国家Ⅰ类新药“九期一”上市，“九期一”是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。该药可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好。
曾有诺贝尔奖研究涉及阿尔滋海默病
2014年诺贝尔生理学或医学奖与对阿尔茨海默病的研究有一定关系。
获奖者英国科学家约翰·奥基夫与挪威科学家梅-布里特·莫泽和爱德华·莫泽夫妇因用神经生理学的方法发现了构成大脑定位系统的细胞，揭示了大脑中的“内置GPS”的雏形而共同获得该荣誉。莫泽夫妇在接受采访时也曾表示，这项研究会对与人脑相关联的一系列领域产生贡献，其中阿尔茨海默病是目前看来与此项研究连接最紧密的。
新京报记者 张秀兰 张兆慧
编辑 岳清秀 校对 李铭